Zmutowana komórka

System replikacji DNA

Kiedy dzieli się komórka, cząsteczka DNA w komórce także musi się podzielić i odtworzyć. System replikacji DNA u ludzi i innych organizmów żywych jest kolejnym systemem, który trudno wyjaśnić na drodze procesów ewolucyjnych. DNA jest kwasem nukleinowym. Składa się z nukleotydów. Każdy nukleotyd składa sie z dwóch części.

Pierwszym jest pierścień węglowodanowy (dezyksoryboza), drugim zaś podstawa dołączona o pierścienia węglowodanowego. Są cztery podstawy: adenina (A), cytozyna (C), guanina (G) i tymina (T). Jedna podstawa przywiązuje się do każdego pierścienia węglowodanowego. Pierścienie węglowodanowe łączą się z sobą w łańcuch. Na jednym końcu łańcucha znajduje się grupa hydroksylowa 5’OH. Na drugim końcu łańcucha DNA znajduje się grupa hydroksylowa 3’OH.

Sekwencję par podstaw w łańcuchu DNA czyta się od końca grupy 5 do końca grupy 3. W komórkach dwa łańcuchy DNA są ze sobą skręcone w spiralę. Podstawy w nukleotydach każdego łańcucha łączą się ze sobą. A zawsze wiąże się z T, a G zawsze wiąże się z C. W ten sposób oba łańcuchy są komplementarne. Jeden z nich może odtworzyć drugi. Jeżeli znamy podstawową sekwencję jednego łańcucha DNA , znamy też podstawową sekwencję drugiego łańcucha spirali.

Np. jeżeli częścią sekwencji w jednym łańcuchu jest TTGAC, to wiemy, że ta sama część drugiego łańcucha musi mieć podstawy AACTG. Zatem każdy z dwóch łańcuchów może służyć do odtworzenia drugiego. Rezultatem końcowym będą dwa nowe łańcuchy podwójne DNA, pasujące do podwójnego łańcucha macierzystego. Stąd jeśli komórka dzieli się na dwie komórki, każda z nich posiada pasujący podwójny łańcuch DNA. Aby DNA mógł sie odtworzyć, oba skręcone łańcuchy muszą zostać rozdzielone. Lecz do dwóch komplementarnych łańcuchów DNA w komórce dołącza wiązanie chemiczne. Replikacja zachodzi w punktach na łańcuchu DNA, zwanych „początkami replikacji”. Białko przywiązuje się do DNA w jednym z tych punktów i odciąga od siebie łańcuchy. Wówczas przesuwa się tam inne białko, zwane helikazą, które korzystając z wolnej przestrzeni, zaczyna pchać łańcuch w dół (niczym pług śnieżny). Lecz kiedy dwa łańcuchy DNA zostaną od siebie odepchnięte, chcą się na nowo połączyć, a jeśli się to nie uda, każdy pojedynczy łańcuch może zaplątać się między swoimi różnymi częściami jako wiązanie wodorowe.

W celu rozwiązania tego problemu mamy SBB, jednołańcuchowe białko wiążące, które pokrywa pojedynczy łańcuch, zapobiegając jego zaplątaniu lub ponownemu połączeniu się z drugim łańcuchem DNA. Jest jednak jeszcze jeden problem. Wraz z posuwaniem się naprzód helikazy, oddzielającej od siebie dwa skręcone łańcuchy DNA, oba łańcuchy znajdujące się przed helikazą zasupłują się w węzeł. Aby go usunąć, enzym zwany gyrazą przecina, rozplątuje i łączy ze sobą łańcuchy DNA.

Właściwe odtwarzanie łańcucha DNA wykonuje zasadniczo enzym polimeraza, który przywiązuje się do niego. Polimeraza jest przywiązana do pierwotnych łańcuchów DNA pierścieniem „białek zaciskowych”. Istnieje złożony system białek, który załadowuje pierścień na łańcuch DNA. Specjalny rodzaj RNA rozpoczyna proces replikacji, łącząc kilka nukleotydów w krótki łańcuch DNA. Polimeraza kontynuuje następnie dodawanie komplementarnych podstaw nukleotydowych do 3’OH końca nowego łańcucha. Jeżeli np. na oryginalnym łańcuchu DNA istnieje podstawa G, polimeraza dodaje do nowego łańcucha komplementarną podstawę C.

Dodawanie podstaw nukleotydowych odbywa się na „widełkach replikacyjnych” , czyli w miejscu, gdzie odpychane są od siebie dwa oryginalne łańcuchy DNA. Kiedy widełki replikacyjne przesuwają się wzdłuż jednego łańcucha od końca 5’ do końca 3’, polimeraza nieustannie odtwarza ten łańcuch, zwany łańcuchem wiodącym. DNA może być odtwarzany tylko w kierunku końca 3’. Lecz dwa łańcuchy DNA tworzące podwójną spiralę DNA zwrócone są w kierunkach przeciwnych. Jak zatem odtwarzany jest ten drugi łańcuch? Podczas gdy enzym polimeraza odtwarza łańcuch wiodący w wyżej opisany sposób, posuwając się zawsze w kierunku końca 3’ łańcucha wiodącego, odtwarza jednocześnie w sposób nieciągły drugi, czyli opóźniający się łańcuch.

Proces ten zaczyna się od krótkiego segmentu RNA , który służy jako zapłon. Następnie kilka nukleotydów zostaje dodanych do tego fragmentu RNA , posuwając się do tyłu w kierunku końca 3’ łańcucha opóźniającego się. Po dodaniu tych kilku nukleotydów machina replikacyjna zwalnia zacisk, posuwa się naprzód, po czym zaciska się w nowym punkcie widełek replikacyjnych, posuwając sie nieustannie w kierunku końca 3’ łańcucha wiodącego i jednocześnie odsuwających się od końca 3’ łańcucha opóźniającego się. Polimeraza kontynuuje odtwarzanie łańcucha wiodącego, dodając więcej podstaw do nowego łańcucha komplementarnego, biegnącego naprzód, a jednocześnie kontynuuje odtwarzanie łańcucha opóźniającego się, dodając do nowego łańcucha komplementarnego kolejny zestaw podstaw, biegnących do tyłu.

Do nowego odcinka łańcucha opóźniającego się polimeraza dodaje kolejny fragment zapłonu RNA oraz kilka nowych nukleotydów, biegnących do tyłu, dopóki nie dotkną poprzedniego zestawu zapłonu RNA i nukleotydów. Każdy zestaw nukleotydów odtworzonych na nowym odcinku łańcucha opóźniającego się nazywamy fragmentem Okazaki. Specjalny enzym usuwa zapłon RNA między nowym fragmentem Okazaki a odcinkiem poprzednim, aby mogły tworzyć się ze sobą. Następnie dwa fragmenty Okazaki muszą zostać połączone przez enzym zwany ligazą DNA. Wówczas machina replikacyjna zwalnia zacisk, posuwa się naprzód, po czym zaciska w nowym punkcie.

Proces ten trwa dopóty, dopóki zarówno łańcuch wiodący, jak i opóźniający nie zostaną całkowicie odtworzone. Istnieje zatem dobrze rozwinięty system korekty, naprawiający ewentualne błędy w procesie odtwarzania. 

Apoptoza

A co się dzieje, jeśli uszkodzenie powstałe w czasie cyklu są tak poważne, że systemy naprawcze komórek nie są w stanie ich usunąć? Komórka zostaje wówczas skierowana na ścieżkę programowanej śmierci (apoptozy), czyli -obrazowo mówiąc - popełnia samobójstwo.

Proces apoptozy można podzielić na dwa etapy. W pierwszym etapie komórka musi podjąć decyzję o popełnieniu samobójstwa, w czym pomagają jej informacje otrzymywane zarówno z innych komórek, jak i z własnego wnętrza. Sygnały wewnętrzne dotyczą przebiegu procesów metabolizmu i procesów związanych z podziałami. Informacje środowiskowe to m.in. hormony docierające do komórki wraz z krwią lub od sąsiednich komórek. W drugim etapie apoptozy uaktywniają się „geny śmierci", których produkty białkowe biorą udział w autodestrukcji komórki. Jednym z nich jest gen zwany BCL2, który współpracuje z genem MYC. Poziom produktu białkowego genu MYC decyduje, czy komórka zostanie skierowana na drogę śmierci czy podziału. Natomiast o tym, która z tych dróg zostanie wybrana, decydują inne sygnały docierające do komórki. Jeśli przeważają sygnały przeżycia - komórka zaczyna się dzielić. Jeśli zwyciężą sygnały śmierci - komórka popełnia samobójstwo. Naukowcy przypuszczają, że to właśnie produkt genu BLC2 jest jednym z najważniejszych sygnałów przeżycia, gdyż jego wysoka aktywność sprzyja przeżyciu komórki, a osłabienie jest równoznaczne ze skierowaniem komórki na drogę apoptozy.

Wykazanie roli onkogenów w programowanej śmierci komórki nasunęło pytanie o udział genów supresorowych w transformacji nowotworowej. Okazało się, że produkt genu supresorowego TP53, którego uszkodzenia spotyka się blisko w 50% przypadków nowotworów, nie tylko bierze udział w regulacji cyklu komórkowego, ale bezpośrednio uczestniczy w aktywacji genów uruchamiających apoptozę.

Tajemnica nieśmiertelności

W każdej komórce ciała człowieka, mającej średnicę mierzoną w tysięcznych częściach milimetra, znajduje się około dwóch metrów DNA. Jak to możliwe? DNA jest nawinięte na białka jak nić na szpulkę, tworząc ostatecznie pałeczkowate struktury, zwane chromosomami. Na końcach każdego z chromosomów znajdują się tzw. telomery, czyli powtarzające się sekwencje DNA, nie kodujące żadnego białka. Chronią one chromosomy przed rozpadem i zapobiegają ich łączeniu się miedzy sobą. Telomery przy każdym podziale komórki ulegają skróceniu. Jest to rodzaj „zegara biologicznego" komórki. Gdy po kolejnym z rzędu podziale telomery osiągną krytycznie małą długość, komórka umiera ze starości, wchodząc na szlak apoptozy.

W niektórych zdrowych komórkach, np. komórkach macierzystych, komórkach linii płciowej oraz w niektórych limfocytach, istnieje enzym zwany telomeraza, mający zdolność odbudowy telomerów po każdym podziale. W ten sposób komórki te mogą dzielić się nieograniczoną liczbę razy. W przypadku tych komórek jest to zjawisko prawidłowe. Problem pojawia się wówczas, gdy telomeraza uaktywnia się w komórkach „nieuprawnionych" do jej posiadania. To właśnie ten mechanizm (poza utratą możliwości wejścia w apoptozę) jest jednym z gwarantów nieśmiertelności (a ściślej: nie starzenia się) komórek nowotworu.

Oceń artykuł:

Aktualna ocena:0

Wybierz tematykę artykułów